Dit artikel gaat over het lange-QT Syndroom, afgekort als LQTS. De naam zegt het al: een aandoening met een verlengde QT-interval op het ECG. Daarmee komt ook een verhoogd risico op ritmestoornissen. We gaan in dit artikel bekijken wat het lange-QT syndroom precies is en hoe het wordt veroorzaakt. Veel leesplezier!

Bij het lange-QT syndroom is er een verlengde QT-interval. Dat kan aangeboren zijn, maar ook later verworven. Denk aan de invloed van bijvoorbeeld medicatie. De QT-interval is een weergave van de depolarisatie en repolarisatie van de ventrikels. Een verlengde QT-interval is dus een uiting van een repolarisatie probleem. Het grote geval bij lange-QT syndroom is het ontstaan van dodelijke aritmieën en dus plotselinge hartdood.

ECG kenmerken lange-QT syndroom

• Verlenging QTc-interval
• Torsade de Pointes
• Mogelijk T-wave alternans
• Mogelijk notch in T-toppen
• Mogelijk trage hartslag voor leeftijd

Repolarisatie

Lange-QT syndroom is een ziekte die te maken heeft met de repolarisatie. Hieronder lees je daarover wat uitleg. Voor uitgebreidere informatie over depolarisatie en repolarisatie verwijs ik naar ons artikel daarover.

Na het depolariseren gaat de cel weer repolariseren: dit is het onderdeel van de actiepotentiaal waarin het elektrische evenwicht wordt hersteld en de rustpotentiaal wordt bereikt. Als een cel juist heeft gedepolariseerd is hij niet meteen klaar voor een nieuwe depolarisatie. Dit heet de refractaire periode. Tijdens deze periode is de cel niet of minder gevoelig voor impulsen. Echter zit er een korte fase tijdens de refractaire periode waarin de cel juist erg gevoelig is voor impulsen. Dit kan dodelijke ritmestoornissen tot gevolg hebben. Deze fase noemen we de vulnerabele fase.

Het begint echter met de absoluut refractaire periode (ARP). Dit is de fase waarin de cel niet gevoelig is voor een nieuwe impuls. Mocht die er komen, reageert de cel daar dus niet op. Deze fase wordt ook wel de effectief refractaire periode (ERP) genoemd en zie je hieronder op de afbeelding ook afgekort benoemd. De natriumkanalen van de celwand zijn op dit moment gesloten waardoor er dus geen instroom van natrium en dus ook geen depolarisatie mogelijk is. Dit vindt allemaal plaats tijdens fase 1 en 2 van de actiepotentiaal.

De membraanpotentiaal daalt ondertussen verder richting de rustpotentiaal en de cel is dan mogelijk gevoelig voor een sterke impuls. Er vindt een soort ‘mini-depolarisatie’ plaats: er is een verandering in de elektrische lading van de cel maar dit is niet voldoende om een hele nieuwe actiepotentiaal te genereren. Deze fase wordt de relatief refractaire periode (RRP) genoemd en zie je hieronder in de afbeelding terug. In deze fase zijn sommige natriumkanalen open. Dit vindt plaats tijdens fase 3 van de actiepotentiaal.

Vulnerabele fase en aritmie

In de overgang van fase 3 naar fase 4 vinden we de supernormale periode. Tijdens deze periode ligt de drempelpotentiaal voor een nieuwe actiepotentiaal tijdelijk lager dan normaal, waardoor een relatief kleine impuls voldoende is om een nieuwe actiepotentiaal op te wekken. Deze kan echter wel anders dan normaal verlopen. Tijdens de supernormale periode vinden we ook de eerder genoemde vulnerabele fase: dit is het gevaarlijkste punt van de repolarisatie. Wanneer hier een nieuwe impuls aankomt bij de cel kan deze een abnormale actiepotentiaal genereren en dan kunnen er dus dodelijke ritmestoornissen ontstaan. Dit kan ventrikeltachycardie of ventrikelfibrilleren zijn, maar de meest geassocieerde aritmie met verlengde QT is Torsade de Pointes.

Op het ECG komt de vulnerabele fase overeen met het bovenste puntje van de T-top. Dit is onderdeel van de QT-tijd: wanneer deze verlengd wordt (wat dus het geval is bij lange-QT syndroom) is dus ook de vulnerabele fase verlengd.

Geschiedenis: Romano-Ward en Jervell-Lange-Nielsen

De vermoedelijke eerste beschrijving van het lange-QT Syndroom komt uit 1856. De Duitse arts Friedrich Ludwig Meissner beschreef de plotselinge dood van een doof kind (Ref. 2). In 1953 werd het eerste ECG gemaakt van een kind met een lange QT-interval en syncope, maar ook doofheid (Ref. 3). Er was dus een link gelegd tussen doofheid en QT-tijd verlenging.

De link tussen doofheid, QT-tijd verlenging en syncope danwel plotselinge hartdood bij kinderen werd eind jaren 1950 gelegd in publicaties van Jervell & Lange-Nielsen en Levine & Woodworth (Ref. 4,5) Ze beschreven een aantal gevallen waarin dit allemaal samen kwam. Kort daarna, in 1963 en 1964 kwamen publicaties van Cesarino Romano (Ref. 6) en Owen Ward (Ref. 7). Zij beschreven beiden families waarin plotselinge hartdood en lange QT-tijden voorkwamen, maar geen doofheid.

Hiermee waren het Romano-Ward Syndroom (congenitaal lange QT-tijd zonder doofheid) en Jervell-Lange-Nielsen Syndroom (congenitaal lange QT-tijd met doofheid) geboren. Pas eind jaren 1990 werd de betrokkenheid van de doofheid verklaard (Ref. 8) door een mutatie in een kaliumkanaal.

Geschiedenis: medicatie en lange-QT syndroom

Tegelijk met de ontwikkelingen in het begrijpen van aangeboren lange-QT syndromen werd ook ontdekt dat je dit kunt krijgen zonder dat het aangeboren is. Een later verkregen variant dus. Selzer & Wray beschreven in 1964 (Ref. 9) acht patiënten die ventrikelfibrilleren en ventrikeltachycardieën kregen na toediening van Quinidine voor atriumfibrilleren. Decennia eerder waren zulke verschijningen al beschreven, alleen stond het toen bekend als ‘Quinidine shock’. François Dessertenne beschreef (Ref. 10) in 1966 zelfs dit exacte fenomeen zonder dat hij het door had en introduceerde daarmee de aritmie die we allemaal associëren met QT-tijd verlenging: Torsade de Pointes.

Zowel Dessertenne als Selzer & Wray, en al hun voorgangers, hadden echter geen idee van de betrokkenheid van de QT-tijd in dit verhaal. Die link werd pas later gelegd (Ref. 11, 12). Later werden ook andere medicijnen geassocieerd met verlenging van de QT-tijd. Zo kwam drug-induced long-QT syndrome ter wereld. Er werden zelfs medicijnen gevonden die niet eens bedoeld zijn om cardiale effecten te hebben en die toch lange QT-tijd veroorzaakten. De eerste daar van was het anti-psychoticum Thioridazine (Ref. 13).

Pathofysiologie QT-verlenging

Het leren begrijpen van QT-verlenging heeft heel lang geduurd. Decennia zelfs. De combinatie van syncope bij stress of inspanning en plotselinge hartdood werd gelinkt aan een stoornis in het (sympathische) zenuwstelsel. Dit werd getest door bij mensen zenuwbanen van de sympathicus door te snijden (Ref. 14). De QT-interval werd korter en er traden minder aritmieën op. Inmiddels weten we ook dat remmen van de sympathicus nuttig kan zijn bij mensen met congenitaal lange-QT syndroom.

Gezien de familiaire component werd er natuurlijk ook aan een genetische oorzaak gedacht (Ref. 15). In de jaren 1980 is er veel onderzoek verricht, maar tevergeefs. In 1991 werd er gedacht de veroorzaker gevonden te hebben: het Harvey-ras 1 gen in chromosoom 11. Dat bleek echter niet de culprit. Hij lag er echter heel dichtbij. De echte culprit was KCNQ1, dat invloed heeft op het I_Ks kaliumkanaal. Later werden ook het eiwit HERG (Ref. 16) en gen SCN5A (Ref. 17) gevonden als veroorzakers van andere typen LQTS. HERG is ook verantwoordelijk voor een kaliumkanaal, SCN5A voor een natriumkanaal. Hiermee kwam ook het besef dat de aritmie en QT-verlenging dus te maken hebben met een stoornis in de repolarisatie door foutjes in bepaalde ionenkanalen.

Wat betreft door medicatie verworven lange-QT syndroom kwam men er ook in de jaren 1980 en 1990 achter dat medicatie invloed had op ionenkanalen, waarbij ook weer het I_Kr kanaal naar voren kwam (Ref. 18). Er zijn later ook bewijzen gevonden dat mensen een bepaalde gevoeligheid kunnen hebben voor medicatie die de QT-interval doet verlengen waardoor zij bij relatief normale QT-intervallen ineens een drastische toename kunnen hebben.

Subtypen lange-QT syndroom

Waar het lang heeft geduurd om erachter te komen dat (en hoe) er een genetische aanleg voor LQTS was, weten we inmiddels dat er meerdere subtypen zijn. Verschillen zitten naast de genetische basis ook in ECG kenmerken en triggers. De overgrote meerderheid van de mensen met lange-QT Syndroom heeft type 1, 2 of 3. Ongeveer de helft van de mensen heeft type 1, ongeveer 30-40% heeft type 2 en ongeveer 5-10% van de mensen type 3.

Type 1 wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen KCNQ1 (eiwit KvLQT1) dat verantwoordelijk is voor kaliumkanaal Iks. Het gen KCNH2 (eiwit hERG) is verantwoordelijk voor type 2 en kaliumkanaal Ikr. Type 3 wordt veroorzaakt door gen SCN5A, dat verantwoordelijk is voor natriumkanaal Na_v1.5.

Type 1 en 2 kenmerken zich door simpelweg minder goed functioneren van kaliumkanalen waardoor kaliumuitstromen I_Ks en I_Kr worden geremd. Type 3 zorgt juist voor beter functioneren van natriumkanalen waardoor een betere natriuminstroom (I_{Na, late}), wordt veroorzaakt. LQTS type 1 manifesteert zich tijdens de kinderjaren, type 2 en 3 pas tijdens de puberjaren.

Vrouwen met type 2 LQTS hebben meer kans op aritmieën door een andere verdeling van kaliumkanalen en de effecten van oestrogeen. Bij type 3 komen de aritmieën vooral in rust, waar dat bij type 1 (en ook 2) vooral bij inspanning en stress is. Dat heeft te maken met de effecten van de sympathische activiteit en toename van calciuminstroom. Het hart van mensen met LQTS kan daar niet goed mee om gaan (minder repolarisatiereserve).

Ook op het ECG zit er verschil tussen de subtypen. Type 1 kenmerkt zich door een brede T-top met een brede basis, type 3 door een T-top met een lage amplitude en een notch erin. Type 3 kenmerkt zich door T-top met een hoge piek of een bifasische T-top.

Diagnostiek

In de diagnostiek voor LQTS kan gebruik worden gemaakt van bepaalde criteria, de zogenaamde Schwartz-score (Ref. 21, 22, 23). Deze score kijkt onder andere naar het ECG, een stukje familiegeschiedenis en klachten. Uiteraard moeten bij het beoordelen van het ECG enige medicatie of andere zaken die van invloed zijn op de QT-interval worden meegewogen. Een Schwartz-score van 3.5 of hoger heeft een specificiteit van 99%. De sensitiviteit ligt (afhankelijk van de scorende criteria) tussen 19 en 36%. Ofwel: iemand die gezond is kan vrijwel nooit (1%) positief scoren voor LQTS met de Schwartz-score.

Behandeling lange-QT syndroom

De behandeling van LQTS richt zich in de ESC Guidelines van 2022 op de volgende pijlers:

• Voorkomen/vermijden van hypokaliëmie
• Voorkomen/vermijden van QT-verlengende medicatie
• Vermijden van specifieke triggers (bijvoorbeeld stress en sport bij type 1)
• Bètablokkers worden geadviseerd bij alle typen LQTS
• ICD-implantatie indien ondanks bovenstaande toch episoden van syncope
• Sympathectomie overwegen indien ICD geen optie is

Afsluiting

Bedankt voor het lezen van dit artikel. Vergeet je niet te abonneren op ons YouTube-kanaal. Ook zijn we te volgen op LinkedIn en Instagram! Verspreid het kanaal ook vooral onder je collega’s en andere geïnteresseerden, dat wordt enorm gewaardeerd!

Gebruikte bronnen

1. Long QT syndrome: long story short (Jin Li, 2022)
2. Taubstummheit und Taubstummenbildung (Meissner, 1856)
3. A case of cardiac syncope (Herrlin & Müller, 1953)
4. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval, and sudden death (Jervell & Lange-Nielsen, 1957)
5. Congenital Deaf-Mutism, Prolonged QT Interval, Syncopal Attacks and Sudden Death (Levine & Woodworth, 1958)
6. Rare cardiac arrhythmias of the pediatric age. II. Syncopal attacks due to paroxysmal ventricular fibrillation (Romano, 1963)
7. A new familial cardiac syndrome in children (Ward, 1964)
8. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome (Neyroud et al, 1997)
9. Quinidine Syncope: Paroxysmal Ventricular Fibrillation Occurring during Treatment of Chronic Atrial Arrhythmias (Selzer & Wray, 1964)
10. Ventricular tachycardia with 2 variable opposing foci (François Dessertenne, 1966)
11. Torsade De Pointes, an atypical ventricular tachycardia (Krikler, 1976)
12. Ventricular tachycardia with variable focus and dyskaliemia (Raynaud, 1969)
13. Thioridazine (Mellaril)-induced Ventricular Tachycardia Controlled with an Artificial Pacemaker (Schoonmaker et al, 1966)
14. Unilateral Cervicothoracic Sympathetic Ganglionectomy for the Treatment of Long QT Interval Syndrome (Moss & McDonald, 1971)
15. The long QT syndrome: a prospective international study (Moss et al, 1985)
16. Linkage of a Cardiac Arrhythmia, the Long QT Syndrome, and the Harvey ras-1 Gene (Keating et al, 1991)
17. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome (Curran et al, 1995)
18. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome (Wang et al, 1995)
19. Quinidine delays IK activation in guinea pig ventricular myocytes (Roden et al, 1988)
20. Congenital Long QT Syndrome (Krahn et al, 2022)
21. Long-QT Syndrome: From Genetics to Management (Schwartz et al, 2012)
22. Diagnostic criteria for congenital long QT syndrome in the era of molecular genetics: do we need a scoring system? (Hofman et al, 2007)
23. HRS/EHRA/APHRS Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Management of Patients with Inherited Primary Arrhythmia Syndromes (Priori et al, 2013)