Dit artikel gaat over het Brugada Syndroom, een aandoening met een grote naam en status maar waarover ook heel veel eigenlijk onbekend is voor de meeste mensen. In dit artikel gaan we zien hoe het syndroom aan zijn naam komt en wat het precies inhoudt. Uiteraard inclusief ECG voorbeelden!

Brugada Syndroom is een syndroom dat veel mensen wel bij naam kennen. Inhoudelijk is het echter best complex en weet men er vaak niet zoveel van. In dit artikel gaan daar iets aan doen. Brugada Syndroom wordt overigens ook vaak verward met Brugada Sign en Brugada Algoritme dat we gebruiken bij het vraagstuk VT versus SVT. Inhoudelijk is dat iets compleet anders, de bedenkers danwel ontdekkers hebben echter alles met elkaar te maken.

Wat is Brugada Syndroom?

Allereerst: wat is Brugada syndroom? Er is in principe een defect in het hart, specifiek in de natriumkanalen. Daarover zometeen meer. Dit defect leidt tot een combinatie van ECG kenmerken en een verhoogde incidentie van acute hartdood.

In Zuidoost-Azië, waar de incidentie van Brugada hoog is, heeft het verschillende namen. Op de Filipijnen heet het ‘bangungut‘, in Japan pokkuri en in Thailand Lai Tai. Al deze namen betekenen in feite iets als ‘plotseling dood gaan tijdens je slaap’.

ECG Criteria Brugada Syndroom

Het uitgangspunt bij Brugada Syndroom is ST-elevaties in afleidingen V1-V3 met een incompleet rechterbundeltakblok achtige morfologie. We onderscheiden drie subtypen met twee belangrijke morfologieën. In de literatuur kom je ‘coved’ en ‘saddleback’ tegen. Een ‘coved’ ST-segment komt eigenlijk neer op een soort bolvormig aflopend ST-segment, met ‘saddleback’ wordt een zadelvormig, meer horizontaal, ST-segment bedoeld.

• Type 1: >2mm ‘coved’ ST-elevatie in V1-V3 met aflopend ST-segment en negatieve T-top
• Type 2: >1mm ‘saddleback’ ST-elevatie met >2mm J-punt elevatie en positieve of bifasische T-top
• Type 3: <1mm ST-elevatie, kan zowel ‘coved’ als ‘saddleback’ zijn, met positieve T-top

Belangrijk om te vermelden dat het enige echte diagnostische ECG patroon het type 1 patroon is. Patiënten kunnen zowel type 1 als type 2 laten zien door de tijd en dat kan blijven veranderen.

Bovenstaande ECG criteria zijn vaak ook niet aanwezig. Ze kunnen dan tevoorschijn komen wanneer iemand koorts heeft of wanneer er natriumkanaalblokkers worden toegediend. Vaak wordt er dan een Ajmaline- of Flecaïnide-provocatietest gedaan.

Het kan helpen om de precordiale afleidingen (specifiek dus V1-V3) hoger te plakken dan normaal. Waar je normaliter V1 en V2 in de 4e intercostaalruimte plakt kun je die ook in de 3e of 2e intercostaalruimte plakken. Hieronder zie je waarom. Je ziet helemaal in de tweede kolom afleidingen V1-V3 geplakt op de gebruikelijke posities, in de kolom rechts daarnaast zijn ze een intercostaalruimte hoger geplakt en helemaal rechts nog een keer hoger. Je ziet dan ineens een type 1 Brugada-patroon verschijnen waar dat bij de normale plaatsing niet zichtbaar was.

Geschiedenis: eerste publicatie

Het Brugada syndroom draait om de gebroeders Brugada. De drie broers Pedro, Ramon en Josep zijn allemaal cardioloog. Josep en Ramon zijn beiden werkzaam in Spanje, waar Pedro onder anderen in Maastricht gewerkt heeft en in België woont en actief is.

In 1992 kwamen Pedro en Josep met de publicatie ‘Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report‘ (Ref. 1). Zij beschreven hierin 8 patiënten met episoden van ‘aborted sudden death’. Ofwel, plotselinge hartstilstanden met succesvolle reanimatie. Het ging om 6 mannen en 2 vrouwen, in leeftijden van tussen de 2 en 53 jaar. Deze mensen hebben zich over een periode van 5 jaar gepresenteerd. Dit begon met een Poolse jongen van 8 jaar oud in 1986, later eveneens zijn zusje en daarna dus nog 6 patiënten.

Alle patiënten waren verder kerngezond, op één patiënt na. Zij had kort na haar geboorte atriumfibrilleren gekregen waarvoor ze werd behandeld met Digoxine. Op deze patiënt na hadden alle patiënten sinusritme. Ze hadden allemaal normale geleidingstijden en ook allemaal een rechter bundeltakblok. Allemaal hadden ze ook afwijkende repolarisatie in de vorm van ST-elevaties van >1mm in afleidingen V1 en V2, soms ook V3. Echografisch zijn er geen aanwijzingen gevonden voor zaken als ventrikeldysplasie, ventrikelhypertrofie of dilatatie. Ook angiografisch zijn er geen afwijkingen gevonden, net als bij een stresstest. Anders gezegd: volledig normale gezonde harten die toch episoden van plotse aritmie hadden en daarnaast ook ECG afwijkingen.

Ze hebben deze groep patiënten vervolgens vergeleken met 38 willekeurig gekozen proefpersonen, allemaal met rechter bundeltakblok en zonder verdere cardiale voorgeschiedenis of klachten. De ST-elevatie die bij de 8 patiënten uit de studiegroep gezien werd, was er niet bij de controlegroep. Verder waren er geen significante verschillen in de ECG’s.

De ventriculaire aritmie die de plotse hartdood veroorzaakt bleek een polymorfe ventrikeltachycardie. Hij werd niet vooraf gegaan door een kort-lang-kort sequentie zoals bij Torsade de Pointes. Er werden voorafgaand aan de aritmie ook geen zaken als ischemie of QT-tijd verlenging gezien. Ook waren er geen grote veranderingen in de hartfrequentie. Het is bij 7 patiënten gelukt de ventrikeltachycardie op te wekken met elektrische stimulatie tijdens een elektrofysiologisch onderzoek. Bij vier van hen was dat non-sustained, bij 3 patiënten was het een sustained VT die degenereerde in ventrikelfibrilleren.

Geschiedenis: de naam Brugada syndroom

In 1996 publiceerden Yan & Antzelevitch ‘Cellular basis for the electrocardiographic J wave’ (Ref. 2). In deze studie probeerden ze het mechanisme achter de Osborn wave te verklaren. Dit deden ze met een geprepareerd stukje ventrikelmyocard van een hond dat arteriële perfusie kreeg. In deze publicatie benoemen zij een prominente J-wave (danwel ST-elevatie), ofwel Osborn wave, in combinatie met ventriculaire aritmie en plotselinge hartdood zoals bij de publicatie van Brugada. Hier wordt de naam Brugada syndroom voor het eerst gebruikt.

In datzelfde jaar kwamen ook publicaties van Kobayashi et al (Ref. 3) en Miyazaki et al (Ref. 4) die de naam Brugada syndroom gebruikten. Kobayashi et al publiceren de casus van een 51-jarige Japanse man, bij wie meerdere familieleden waren overleden met plotse hartdood. De patiënt had zelf, net als drie van zijn familieleden, een rechter bundeltakblok en ST-elevaties in V1-V3. Er werd gesproken over ECG afwijkingen “of the Brugada type“.

Miyazaki et al publiceerden met een poging het mechanisme achter de afwijkingen te verklaren. Ze bekeken vier patiënten met gezonde harten, maar desondanks wel ST-elevaties in V1-V3. Drie van de vier patiënten hadden episoden van syncope ervaren, de vierde patiënt palpitaties. Ze probeerden bij deze patiënten het zenuwstelsel te stimuleren middels isoproterenol (beta-stimulatie) en selectieve alfa-stimulatie door noradrenaline te geven in combinatie met Propranolol (beta-blokkade). Ondertussen werden er ECG’s gemaakt en holter-monitoring gedaan. De conclusie was uiteindelijk dat er op basis van deze bevindingen mogelijk een gebied is met vroege repolarisatie, dat reageert op de toediening van deze middelen, maar er zou meer onderzoek nodig zijn.

Geschiedenis: Brugada of ARVC?

De publicatie van de Brugada broers was echter niet de eerste die dit fenomeen beschreef. Zo waren er publicaties in 1953, 1989 en 1990 (Ref. 5,6,7). Waar door Osher & Wolff in 1953 alleen het patroon werd beschreven, is door Martini et al en Aihara et al ook de link met plotselinge hartdood beschreven. In de studie van Martini et al was er echter maar één patiënt met het échte Brugada patroon. Ze beschreven er in totaal ook maar 6. De andere vijf patiënten hadden geen ST-elevaties en/of T-top inversies bij hun rechter bundeltakblok. Een ander verschil met de publicaties van Brugada is dat Martini et al een link maken met structurele aandoeningen aan het hart, in het bijzonder aritmogene rechter ventrikel cardiomyopathie (ARVC). Brugada et al doen dat niet.

In 2001 werd door Corrado et al (Ref. 8) een groep patiënten beschreven met ARVC welke op het ECG criteria lieten zien die passen bij Brugada Syndroom: ST-elevaties in V1-V3 en polymorfe ventrikeltachycardieën. Toch zitten ARVC en Brugada genetisch echt anders in elkaar. Hieronder lees je daar meer over. In ieder geval is Brugada slechts aan één gen gelinkt waar dat bij ARVC een groot aantal genen zijn. Daarnaast is er bij ARVC absoluut sprake van structurele hartziekte, bij Brugada is dat niet zo (Ref. 9). Er zijn weliswaar stoornissen in de wandbeweging van het rechter ventrikel gevonden bij Brugada en dat past doorgaans wel bij een structurele hartaandoening, bij Brugada is dat waarschijnlijk veroorzaakt door elektrische veranderingen (Ref. 10-11).

Brugada Syndroom en genen

De genetische basis van Brugada Syndroom werd in 1998 voor het eerst beschreven in een publicatie van Chen et al (Ref. 12) waar ook de broers Brugada bij betrokken waren. Er werden zes families en twee losse patiënten met een geschiedenis van idiopathisch ventrikelfibrilleren onderzocht. Specifiek werd er gekeken naar genen die betrokken zijn bij de ionenkanalen, waaronder het natriumkanaal SCN5A in chromosoom 3p21-p24. In dat natriumkanaal werden meerdere soorten afwijkingen gevonden die niet werden gevonden bij gezonde proefpersonen. Er vindt een soort blokkade plaats van natriumkanalen waardoor er minder functionele natriumkanalen zijn.

Inmiddels zijn er meer dan 300 mutaties bekend binnen SCN5A en nog tientallen in andere genen (Ref. 15). Er zijn nu ook twee soorten mutaties bekend: een waarbij er echt geen natriumkanalen worden gemaakt en een waarbij er simpelweg minder goed werkende natriumkanalen zijn. De prognose van die tweede variant zou logischerwijs beter zijn (Ref. 16).

Door deze mutatie vind er een elektrische verandering plaats in myocard in het rechterventrikel waardoor een heterogene verdeling van de elektriciteit is en daardoor heterogeniteit in repolarisatie en refractaire periode. Dat is een ideale voedingsbodem voor re-entry. Door fase-2 re-entry in dit gebied ontstaan waarschijnlijk de premature slagen die de tachy-aritmieën veroorzaken die Brugada zo dodelijk maken. Door de natriumkanaalblokkade zou er een soort van vergroting van de notch van de actiepotentiaal zijn (bovenkant fase 0 en start fase 1) en deze zou verantwoordelijk kunnen zijn voor de notch in het J-punt danwel ST-elevaties bij Brugada Syndroom.

Incidentie van aritmie

Brugada Syndroom werd in eerste instantie bekend als een syndroom waarbij tachy-aritmieën ontstaan met mogelijk plotselinge hartdood tot gevolg. De eerste studies lieten een risico zien van zo’n 30% in 3 jaar, dus best fors. De behandeling werd dan ook gericht op preventie daarvan, vooral door middel van het implanteren van ICD’s. Toen deze patiënten gevolgd werden, werd echter opgemerkt dat er bij de meeste mensen helemaal niets gebeurde. Naarmate de tijd vorderde werd dit ondersteund door studies.

De PRELUDE-studie uit 2012 (Ref. 18) liet bijvoorbeeld een incidentie van ongeveer 1% per jaar zien bij mensen met het Brugada type 1 patroon op hun ECG. Sacher et al (Ref. 19) volgden 166 mensen met Brugada en een ICD voor meerdere jaren en vonden een incidentie van terechte ICD-shocks van ongeveer 1% per jaar. Tot eenzelfde conclusie kwamen Fauchier et al (Ref. 20) in een studie waarin ze ruim 2700 mensen volgden: een incidentie van tachy-aritmieën van ongeveer 1% per jaar. Bij de grote FINGER-studie (Ref. 21) kwamen ze zelfs tot een incidentie van slechts 0.5%. Een nog meer recentie studie uit 2017 (Ref. 22) was de incidentie van plotselinge hartdood zelfs nog lager: 0.38% per jaar bij mensen met type 1, 0.06% bij mensen waarbij de ECG afwijkingen alleen met medicatie kunnen worden opgewekt.

We kunnen dus zeggen dat Brugada van een gevaarlijke onbekende ziekte is geëvolueerd naar een goed begrepen syndroom waarbij een laag risico op plotselinge hartdood bestaat. De grotere uitdaging zit hem nu in kunnen identificeren welke mensen wel echt een hoger risico hebben en bij wie het risico laag is.

Afsluiting

Bedankt voor het lezen van dit artikel. Vergeet je niet te abonneren op ons YouTube-kanaal. Ook zijn we te volgen op LinkedIn en Instagram! Verspreid het kanaal ook vooral onder je collega’s en andere geïnteresseerden, dat wordt enorm gewaardeerd!

Referenties

1. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report (Pedro & Josep Brugada, 1992).
2. Cellular basis for the electrocardiographic J wave (Yan & Antzelevitch, 1996)
3. Familial occurrence of electrocardiographic abnormalities of the Brugada-type (Kobayashi et al, 1996)
4. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome (Miyazaki et al, 1996)
5. Electrocardiographic pattern simulating acute myocardial injury (Osher & Wolff, 1953)
6. Ventricular fibrillation without apparent heart disease: description of six cases (Martini et al, 1989)
7. Clinical and electrophysiologic characteristics of idiopathic ventricular fibrillation (Aihara et al, 1990)
8. Right Bundle Branch Block, Right Precordial ST-Segment Elevation, and Sudden Death in Young People (Corrado et al, 2001)
9. Diagnosis and long-term follow-up of the Brugada syndrome in patients with idiopathic ventricular fibrillation (Remme et al, 2001)
10. Localized right ventricular morphological abnormalities detected by electron-beam computed tomography represent arrhythmogenic substrates in patients with the Brugada syndrome (Takagi et al, 2001)
11. Late potentials and the Brugada syndrome (Antzelevich, 2002)
12. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation (Chen et al, 1998)
13. The Brugada syndrome: ionic basis and arrhythmia mechanisms (Antzelevich, 2001)
14. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management (Priori et al, 2002)
15. The cardiac sodium channel: gating function and molecular pharmacology (Balser, 2001)
16. An international compendium of mutations in the SCN5A-encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing (Kapplinger et al, 2010)
17. Type of SCN5A mutation determines clinical severity and degree of conduction slowing in loss-of-function sodium channelopathies (Meregalli et al, 2009)
18. Risk Stratification in Brugada Syndrome: Results of the PRELUDE (PRogrammed ELectrical stimUlation preDictive valuE) Registry (Priori et al, 2012)
19. Outcome After Implantation of a Cardioverter-Defibrillator in Patients With Brugada Syndrome (Sacher et al, 2013)
20. Prognostic value of programmed ventricular stimulation in Brugada syndrome according to clinical presentation: An updated meta-analysis of worldwide published data (Fauchier et al, 2013)
21. Long-Term Prognosis of Patients Diagnosed With Brugada Syndrome: Results From the FINGER Brugada Syndrome Registry (Probst et al, 2010)
22. Clinical outcome of patients with the Brugada type 1 electrocardiogram without prophylactic implantable cardioverter defibrillator in primary prevention: a cumulative analysis of seven large prospective studies (Delise et al, 2017)